약동학/악력학/항-약물 항체(PK/PD/ADA)개념 및 약물개발에서 중요한 이유

약동학/악력학/항-약물 항체(PK/PD/ADA)개념 및
약물개발에서 중요한 이유

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약물 개발 시 후보 물질이 발굴되고 나면 이 물질이 유효한지, 안전한지를 확인 후에 환자를 대상으로 임상 시험을 진행하게 됩니다. 이 유효성과 안전성을 평가하기 위해 필수적으로 진행하는 실험이 PK, PD 실험이며 최근 많이 개발되고 있는 면역 항암제의 경우에는 항-약물 항체도 같이 보고 있습니다. 오늘은 각 실험법 대한 개념 및 이 실험들이 왜 약물 개발에서 중요한지, 어떻게 확인할 수 있는 지를 알아보고자 합니다.

약동학(Pharmacokinetics, PK) & 약력학(Pharmacodynamics, PD)의 개념

약동학(pharmacokinetics, PK)이란 약물의 흡수, 분포, 생체 내 변화 및 배설을 연구하는 분야이며 약역학(pharmacodynamics, PD)은 생체에 대한 약물의 생리학적 및 생화학적 작용과 그 작용기전, 즉 약물이 일으키는 생체의 반응을 주로 연구하는 분야입니다. 두 분석은 모두 체내에서 약물의 약효 확인 및 적절한 용량을 확인하는데 필수적으로 활용되고 있습니다.

약동학(Pharmacokinetics, PK) 평가, AUC 그래프의 의미

시험 대상이 되는 주요 약동학적 요소는 A(Absoprtion:흡수), D(Distribution:분포), M(Metabolism:대사), E(Elimination: 배출)입니다. 각각의 요소를 보다 잘 살표보기 위해서 약동학 평가는 비구획분석방법(noncompartmental analysis)으로 혈중농도-시간곡선하면적(AUC), 청소율(clearance), 최고혈중농도(Cmax), 최고혈중농도 도달시간 (Tmax), 분포용적 (Vd) 및 소실반감기(t1/2) 등의 약동학적인 특성을 확인하는 것입니다. 그 중에서도 약동학 AUC는 생체이용률, 청소율, 체내 표루 시간을 구할 때 사용하는 주요 파라미터로 다방면으로 활용되고 있습니다. 이 외 주요 Parameter는 아래와 같습니다.

1. AUC : 약물 혈중 농도 곡선에서 아래 넓이: 약동학에서 가장 중요한 parameter 중 하나로, 생체이용률(Bioavailability), 청소율(CL), 체내 표류 시간(MRT) 등을 구할 때 사용함.

2. Cmax : 혈중 최고 농도치

3. Tamx : 혈중 최고 농도치에 달하는 시간

4. Volume of Distribution(Vd) : 약이 몸에 퍼진 정도를 표현

5. MEC(Minimum effective concentration) : 약효가 나타나기 위한 최소 용량

6. MTC(Minimum toxic concentration) : 독성이 나타나기 위한 최소 용량

7.반감기 t1/2 : 최고 혈중 농도 값부터 절반으로 떨어질 때까지 걸리는 시간

8. 청소율(CL) : 단위 시간당 제거되는 약물이 완전히 제거되는 혈액의 부피, 가상의 부피를 나타냄. 신장에서 배출되는 양(CLR), 대사에 의해 제거되는 양(CLNR)으로 나뉨.

위의 각 수치들은 각 용량을 투여받는 피험자군간의 차이, 또는 반복 투여 임상시험에서는 정상상태의 약동학과 1회 투약시의 약동학 분석 결과를 비교하는 데 활용됩니다. PK 시험에서의 차이가 중요한 이유는 아래와 같습니다.

• 약동학적 차이는 치료 반응의 전체적인 차이를 초래할 수 있음.

• 치료영역이 좁은 약물이 약동학적 차이가 클 경우, 약물 개발이 중단될 수도 있다.

• 약동학적 차이의 평가는 앞으로의 시험 설계를 최적화하기 위해서도 필요합니다. 예를 들면, 원하는 통계 검정력을 얻기 위한 피험자 수를 산출하거나, 후기 2상 임상시험(Phase II b)에서 원하는 혈중 약물 농도를 얻기 위한 용량을 선택하는 경우에 활용될 수 있습니다.

약력학(Pharmacodynamics, PD) 평가, 주요 지표

앞서 살펴본 약동학이 체내 농도 변화에 집중한다면, 약력학은 아래와 같은 효과들을 보는데 집중합니다. 즉, 약물에 의하여 인체가 어떤 식으로 반응하는지에 보다 초점을 맞추는 것입니다.

1. 약물이 수용체와 그 하류 효과를 직접적으로 억제하여 활동을 자극하는지
2. 약물이 직접적인 수용체 및 하류 효과에 의한 활성을 억제하는지
3. 수용체에 결합하지만 활성화하지 않음으로써 수용체를 길항하거나 차단함
4.안정화 작용
5.직접적인 화학 작용

이러한 약력학의 약력학에서의 주요 지표는 아래와 같으며, 약물 관계 그래프를 통해 확인할 수 있습니다. 실제 체내에서 일어나는 반응은 비선형적이며 다양한 변수가 작용하나, 이를 단순화하기 위하여 X축은 약물 용량으로, Y축은 약물 효과로 설정하여곡선을 생성합니다. 약물-반응 곡선은 동일한 약물과 용량(예: 성별, 체중, 인종, 연령 인구통계)에 대해 개인마다 다르기 때문에 모집단의 반응을 평균내어 반영합니다. 해당 그래프를 통해 Emax, EC 50, potency and efficacy, heal coefficient등의 다양한 지표를 확인할 수 있습니다.

Emax 는 측정되는 매개변수에 대한 약물의 최대 효과입니다. 예를 들어, 이는 생체 외 테스트로서 혈소판 억제를 측정하거나 혈압을 최대로 낮추는 척도가 될 수 있습니다 .
EC50은 최대 효과의 절반을 생성하는 정상 상태에서의 약물 농도입니다.
힐 계수는 약물 농도와 약물 효과 간의 관계의 기울기입니다. 2보다 큰 언덕 계수 값은 가파른 관계(즉, 농도의 작은 변화가 효과에 큰 변화를 가져옴)를 나타내고, 3보다 큰 언덕 계수 값은 거의 순간적인 "전부 아니면 전무" 효과를 나타냅니다.

DOI: https://doi.org/10.2967/jnmt.117.199588

이렇게 약력학 & 약동학 두 지표는 약물의 안정성과 유효성을 판단하는데 있어 매우 중요한 지표들을 제공하며, 이는 약물의 개발 진행 가/부까지 가를 수 있는 중요한 요소로 활용되고 있습니다. 계량약리학에서는 신약개발 비용&시간을 단축하기 위하여 다양한 PK-PD 시뮬레이션을 진행하고 있으며, 이러한 시뮬레이션을 기반으로 최고용량군에 대한 임상시험을 면제받고 임상을 진행하는 경우 또한 존재합니다.

항-약물항체(ADA)의 개념 및 필요한 경우

ADA(Anti-drug Antibody)는 약물에 대한 면역 반응이 생성되었는지 확인하는 것으로, 생물학적 제제 기반의 약물 개발 시 확인하는 요소입니다.

생물학적 제제 기반의 약물, 바이오의약품의 경우 2020년에만 미국에서 13개의 바이오 의약품이 인허가를 받았으며, 한국에서도 많은 회사들이 개발 계획 또는 이미 임상을 진행 중에 있습니다. 그러나 이러한 바이오 의약품들은 신체에 이질적이기 때문에 환자에게 면역 반응을 유발할 가능성이 있습니다. 면역 반응이 모두 부작용으로 이어지는 것은 아니나, 면역원성의 발달은 바이오의약품의 효능 상실로 이어질 수 있어 이러한 경우 용량을 증량하거나 심각할 경우 약물 투여를 중단해야 할 수도 있습니다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 ADA을 다양한 방법을 통해 분석할수 있으며, 이 분석 결과를 바탕으로 면역원성이 어느 정도 형성된는지를 확인하여 약물 개발 진행 여부를 판단하는 데 활용할 수 있습니다.

ADA 분석에 대표적으로 활용되는 것은 면역분석법이나, 그 안에서도 어떤 라벨을 활용하냐에 따라 갈리며 면역분석법 외 다른 방법도 존재합니다. 이러한 분석 방법들을 분류하자면 아래와 같습니다.

그 중 ECL 분석의 경우 전기화학발광을 기반으로 하는 분석 방법으로, FDA의 인허가를 받은 항암제 중 다수는 ECL을 기반으로 면역원성을 확인한 약물들입니다. 때문에 국내에서 항암제의 ADA를 보고자 하시는 분들은 보통 ECL 방식을 많이 선호하십니다.

휴사이언스에서의 PK/PD, ADA 분석 방법

휴사이언스는 보다 전문적인 신약 개발 센트럴랩으로 거듭나기 위해 관련 경험이 있는 인력 충원 및 PK/PD, ADA 분석에 필요한 장비를 확충하는 등의 노력을 통해 발빠르게 움직이고 있습니다. 이 외 아사 내 세팅이 어려울 경우 계열사와의 적극적인 협업을 통하여 고객의 니즈에 부응하고자 최선을 다하고 있으며, 이러한 고객 중심 커뮤니케이션과 뛰어난 분석 결과를 바탕으로 다수의 제약사/바이오 스타트업과 신약 개발 업무를 협업 중에 있습니다.

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Reference

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[5]https://drug.co.kr/QNA/29801